مجمع نوبل در مؤسسه کارولینسکا امروز تصمیم گرفت جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2016 را به یوشینوری اوسومی برای کشف مکانیسم‌های اتوفاژی اهدا کند.
خلاصه
برنده جایزه نوبل امسال مکانیسم‌های زیربنایی اتوفاژی، فرآیندی اساسی برای تخریب و بازیافت اجزای سلولی را کشف و روشن کرد.
واژه اتوفاژی از کلمات یونانی auto- به معنای "خود" و phagein به معنای "خوردن" گرفته شده است.بنابراین، اتوفاژی به معنای "خودخوری" است. این مفهوم در دهه 1960 ظهور کرد، زمانی که محققان برای اولین بار مشاهده کردند که سلول می تواند محتویات خود را با محصور کردن آن در غشاها از بین ببرد و وزیکول های کیسه مانندی را تشکیل دهد که برای تخریب به محفظه بازیافتی به نام لیزوزوم منتقل می شوند. مشکلات در مطالعه این پدیده به این معنی بود که اطلاعات کمی وجود داشت تا اینکه در یک سری آزمایش های درخشان در اوایل دهه 1990، یوشینوری اوسومی از مخمر نانوایی برای شناسایی ژن های ضروری برای اتوفاژی استفاده کرد. او سپس به توضیح مکانیسم های اساسی برای اتوفاژی در مخمر پرداخت و نشان داد که دستگاه های پیچیده مشابهی در سلول های ما استفاده می شود.
اکتشافات Ohsumi منجر به پارادایم جدیدی در درک ما از نحوه بازیافت سلول محتوای خود شد. اکتشافات او راه را برای درک اهمیت اساسی اتوفاژی در بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی، مانند سازگاری با گرسنگی یا پاسخ به عفونت باز کرد. جهش در ژن‌های اتوفاژی می‌تواند باعث بیماری شود و فرآیند اتوفاژی در شرایط مختلفی از جمله سرطان و بیماری‌های عصبی نقش دارد.
تجزیه - یک عملکرد مرکزی در همه سلولهای زنده
در اواسط دهه 1950 دانشمندان یک بخش سلولی تخصصی جدید به نام اندامک را مشاهده کردند که حاوی آنزیم هایی بود که پروتئین ها، کربوهیدرات ها و لیپیدها را هضم می کند. این محفظه تخصصی به عنوان "لیزوزوم" نامیده می شود و به عنوان یک ایستگاه کاری برای تجزیه اجزای سلولی عمل می کند. دانشمند بلژیکی کریستین دوو در سال 1974 به دلیل کشف لیزوزوم جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را دریافت کرد. مشاهدات جدید در طول دهه 1960 نشان داد که مقادیر زیادی از محتوای سلولی، و حتی اندامک های کامل، گاهی اوقات در داخل لیزوزوم ها یافت می شود. بنابراین به نظر می رسد که سلول دارای استراتژی برای رساندن محموله های بزرگ به لیزوزوم است. تجزیه و تحلیل بیوشیمیایی و میکروسکوپی بیشتر نوع جدیدی از وزیکول را نشان داد که محموله سلولی را برای تخریب به لیزوزوم منتقل می کند. کریستین دوو، دانشمندی که پشت کشف لیزوزوم بود، اصطلاح اتوفاژی، "خودخواری" را برای توصیف این فرآیند ابداع کرد.وزیکول های جدید اتوفاگوزوم نامیده شدند.
در طول دهه‌های 1970 و 1980، محققان بر روی روشن کردن سیستم دیگری که برای تجزیه پروتئین‌ها استفاده می‌شود، به نام "پروتئازوم" تمرکز کردند. در این زمینه تحقیقاتی، آرون سیچانوور، اورام هرشکو و ایروین رز جایزه نوبل شیمی سال 2004 را برای "کشف تخریب پروتئین با واسطه یوبیکوئیتین" دریافت کردند. پروتئازوم به طور موثر پروتئین ها را یک به یک تجزیه می کند، اما این مکانیسم توضیح نمی دهد که چگونه سلول از شر مجتمع های پروتئینی بزرگتر و اندامک های فرسوده خلاص می شود. آیا فرآیند اتوفاژی می تواند پاسخگو باشد و اگر چنین است، مکانیسم آن چه بوده است؟
یک آزمایش پیشگامانه
Yoshinori Ohsumi در زمینه‌های تحقیقاتی مختلف فعال بوده است، اما با راه‌اندازی آزمایشگاه خود در سال ۱۹۸۸، تلاش‌های خود را بر تجزیه پروتئین در واکوئل متمرکز کرد، اندامکی که با لیزوزوم در سلولهای انسانی مطابقت دارد. مطالعه سلول های مخمر نسبتاً آسان است و در نتیجه اغلب به عنوان مدلی برای سلول های انسانی استفاده می شود.آنها به ویژه برای شناسایی ژن هایی که در مسیرهای پیچیده سلولی مهم هستند مفید هستند. اما اوسومی با یک چالش بزرگ روبرو شد. سلول های مخمر کوچک هستند و ساختار درونی آنها به راحتی در زیر میکروسکوپ تشخیص داده نمی شود و بنابراین او مطمئن نبود که آیا اتوفاژی حتی در این ارگانیسم وجود دارد یا خیر. اوسومی استدلال کرد که اگر بتواند فرآیند تخریب در واکوئل را در حالی که فرآیند اتوفاژی فعال است مختل کند، اتوفاگوزوم‌ها باید در داخل واکوئل جمع شوند و در زیر میکروسکوپ قابل مشاهده باشند. بنابراین او مخمر جهش یافته فاقد آنزیم های تخریب واکوئلی را کشت و همزمان با گرسنگی دادن به سلول ها اتوفاژی را تحریک کرد. نتایج قابل توجه بود! ظرف چند ساعت، واکوئل‌ها با وزیکول‌های کوچکی پر شدند که تخریب نشده بودند. وزیکول ها اتوفاگوزوم بودند و آزمایش Ohsumi ثابت کرد که اتوفاژی در سلول های مخمر وجود دارد. اما مهمتر از آن، او اکنون روشی برای شناسایی و مشخص کردن ژن های کلیدی دخیل در این فرآیند داشت.این یک پیشرفت بزرگ بود و اوسومی نتایج را در سال 1992 منتشر کرد.
ژن های اتوفاژی کشف شد
Ohsumi اکنون از سویه های مخمر مهندسی شده خود که در آن اتوفاگوزوم ها در طول گرسنگی انباشته می شوند، استفاده کرد. اگر ژن های مهم برای اتوفاژی غیرفعال شده باشند، این تجمع نباید رخ دهد. اوسومی سلول های مخمر را در معرض یک ماده شیمیایی قرار داد که به طور تصادفی جهش هایی را در بسیاری از ژن ها ایجاد می کرد و سپس باعث اتوفاژی شد. استراتژی او جواب داد! اوسومی در عرض یک سال پس از کشف اتوفاژی در مخمر، اولین ژن های ضروری برای اتوفاژی را شناسایی کرد. در سلسله مطالعات ظریف بعدی او، پروتئین های کدگذاری شده توسط این ژن ها از نظر عملکردی مشخص شدند. نتایج نشان داد که اتوفاژی توسط آبشاری از پروتئین‌ها و کمپلکس‌های پروتئینی کنترل می‌شود که هر کدام مرحله مشخصی از شروع و تشکیل اتوفاگوزوم را تنظیم می‌کنند.
خودوفاژی - یک مکانیسم ضروری در سلول های ما
پس از شناسایی ماشین آلات اتوفاژی در مخمر، یک سوال کلیدی باقی ماند.آیا مکانیسم مربوطه برای کنترل این فرآیند در موجودات دیگر وجود داشت؟ به زودی مشخص شد که مکانیسم‌های تقریباً یکسانی در سلولهای خودمان عمل می‌کنند. ابزارهای تحقیقاتی مورد نیاز برای بررسی اهمیت اتوفاژی در انسان اکنون در دسترس بودند.
به لطف اوسومی و دیگرانی که راه او را دنبال می کنند، اکنون می دانیم که اتوفاژی عملکردهای فیزیولوژیکی مهمی را که در آن اجزای سلولی نیاز به تخریب و بازیافت دارند، کنترل می کند. اتوفاژی می تواند به سرعت سوخت انرژی و بلوک های ساختمانی را برای تجدید اجزای سلولی فراهم کند و بنابراین برای پاسخ سلولی به گرسنگی و انواع دیگر استرس ضروری است. پس از عفونت، اتوفاژی می تواند باکتری ها و ویروس های داخل سلولی مهاجم را از بین ببرد. اتوفاژی به رشد جنین و تمایز سلولی کمک می کند. سلول‌ها همچنین از اتوفاژی برای از بین بردن پروتئین‌ها و اندامک‌های آسیب‌دیده استفاده می‌کنند، یک مکانیسم کنترل کیفیت که برای مقابله با پیامدهای منفی پیری حیاتی است.
اختلال اتوفاژی با بیماری پارکینسون، دیابت نوع 2 و سایر اختلالاتی که در افراد مسن ظاهر می شود مرتبط است.جهش در ژن های اتوفاژی می تواند باعث بیماری ژنتیکی شود. اختلالات در دستگاه اتوفاژیک نیز با سرطان مرتبط است. اکنون تحقیقات فشرده برای تولید داروهایی که می توانند اتوفاژی را در بیماری های مختلف هدف قرار دهند، ادامه دارد.
خودوفاژی بیش از 50 سال است که شناخته شده است، اما اهمیت اساسی آن در فیزیولوژی و پزشکی تنها پس از تحقیقات تغییر پارادایم یوشینوری اوسومی در دهه 1990 شناخته شد. به دلیل اکتشافات خود، جایزه نوبل امسال در فیزیولوژی یا پزشکی به او اعطا شد.
انتشارات کلیدی
Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y. (1992). اتوفاژی در مخمر با جهش‌های دارای کمبود پروتئیناز و شرایط القای آن نشان داده شد. مجله زیست شناسی سلولی 119، 301-311
Tsukada، M. and Ohsumi, Y. (1993). جداسازی و شناسایی جهش‌های ناقص اتوفاژی ساکارومایسس سرویزیه FEBS Letters 333, 169-174
Mizushima، N.، Noda، T.، Yoshimori، T.، Tanaka، Y.، Ishii، T.، George، M. D.، Klionsky، D. J.، Ohsumi، M. و Ohsumi، Y. (1998). یک سیستم کونژوگاسیون پروتئین ضروری برای اتوفاژی. Nature 395, 395-398
Ichimura، Y.، Kirisako T.، Takao، T.، Satomi، Y.، Shimonishi، Y.، Ishihara، N.، Mizushima، N.، Tanida، I.، Kominami، E.، Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). سیستم یوبیکوئیتین مانند لیپیداسیون پروتئین را واسطه می کند. طبیعت، 408، 488-492
Yoshinori Ohsumi در سال ۱۹۴۵ در فوکوکا، ژاپن به دنیا آمد. او مدرک دکتری گرفت. از دانشگاه توکیو در سال 1974. پس از گذراندن سه سال در دانشگاه راکفلر، نیویورک، ایالات متحده، به دانشگاه توکیو بازگشت و در آنجا گروه تحقیقاتی خود را در سال 1988 تأسیس کرد. او از سال 2009 استاد مؤسسه فناوری توکیو است.
